Un quadro clinico eterogeneo
Circa il 10% delle persone sviluppa il Long COVID dopo un’infezione da SARS-CoV-2; a livello mondiale, ciò corrisponde ad almeno 65 milioni di persone. Sono stati descritti più di 200 sintomi. Tra i più frequenti figurano fatigue (stanchezza intensa), malessere post-sforzo (PEM; peggioramento dei sintomi dopo uno sforzo), disturbi cognitivi, difficoltà respiratorie, disautonomia (alterazione del sistema nervoso autonomo), mal di testa, dolori muscolari e articolari e disturbi dell’olfatto (Davis et al., 2023). Anche i bambini possono esserne colpiti; la frequenza è stimata tra l’1 e il 3% delle infezioni da SARS-CoV-2 (Basaca et al., 2025).
Quali meccanismi biologici vengono studiati?
Una revisione clinica raggruppa in tre categorie principali i meccanismi che potrebbero essere alla base della malattia e per i quali esistono solide evidenze scientifiche (Greenhalgh et al., 2024). La prima comprende i meccanismi legati al virus: il SARS-CoV-2 capace di replicarsi o alcuni componenti del virus possono persistere nei tessuti. Possono inoltre riattivarsi altri virus, come il virus di Epstein-Barr.
La seconda categoria comprende risposte immunitarie e infiammatorie alterate. Sono state osservate, tra l’altro, modificazioni delle cellule immunitarie, concentrazioni elevate di citochine (molecole messaggere del sistema immunitario) e anticorpi diretti contro strutture dell’organismo. L’attivazione immunitaria e le reazioni infiammatorie possono rimanere rilevabili per oltre 180 giorni dopo l’infezione (Aid et al., 2025). Anche il sistema del complemento, che fa parte delle difese immunitarie, può risultare alterato e contribuire a danneggiare i tessuti.
La terza categoria riguarda le alterazioni del rivestimento interno dei vasi sanguigni (endotelio) e della coagulazione del sangue. Sono state descritte infiammazioni, una maggiore tendenza alla coagulazione e minuscoli coaguli di sangue, chiamati microtrombi.
Vengono studiati anche altri possibili meccanismi: processi infiammatori nel sistema nervoso, una ridotta produzione di energia nei mitocondri (componenti cellulari spesso definiti le «centrali energetiche» della cellula), alterazioni del metabolismo del ferro, stress ossidativo legato ai radicali liberi e modificazioni del microbioma (Gupta et al., 2025; Skevaki et al., 2025).
Che cosa si sa sui trattamenti?
Nel complesso, le evidenze scientifiche sui trattamenti restano limitate. Una revisione sistematica ha analizzato 24 studi con 3’695 partecipanti. Per singoli risultati relativi a tre approcci ha riscontrato evidenze di qualità moderata. Un’evidenza di qualità moderata significa che la fiducia nei risultati è media. L’effetto reale è probabilmente vicino alla stima, ma i risultati di future ricerche potrebbero ancora modificarla in misura rilevante. Questa classificazione indica l’affidabilità dei risultati, non l’entità dell’effetto né la probabilità di miglioramento della singola persona.
Un programma online di terapia cognitivo-comportamentale ha ridotto la fatigue in media di 8,4 punti sulla scala utilizzata e ha migliorato la concentrazione. Nel gruppo che ha seguito una combinazione di riabilitazione fisica e mentale con accompagnamento online, la percentuale di persone che ha ottenuto un miglioramento significativo dello stato di salute generale è stata superiore di 16,1 punti percentuali rispetto al gruppo di confronto; sono migliorati anche i sintomi depressivi e la qualità di vita. Il terzo approccio, un allenamento aerobico intermittente svolto da tre a cinque giorni alla settimana per quattro-sei settimane, ha migliorato la funzionalità fisica più di un allenamento continuo. Per altri approcci terapeutici, tra cui diversi farmaci, non sono state riscontrate evidenze scientifiche convincenti (Zeraatkar et al., 2024).
Questi risultati si riferiscono ai programmi e agli obiettivi terapeutici specificamente studiati. In particolare, i risultati relativi all’allenamento non giustificano una raccomandazione generale di attività fisica per le persone con PEM. Un allenamento non controllato può aggravare i processi infiammatori e ritardare il recupero. In presenza di PEM, il pacing guidato dai sintomi, che consiste nell’adattare le attività all’energia disponibile, è probabilmente più sicuro di un programma standardizzato con un aumento graduale dello sforzo (Greenhalgh et al., 2024).
Una linea guida internazionale del 2026 raccomanda, per prevenire il Long COVID, la vaccinazione o l’impiego di farmaci antivirali durante la fase acuta. Per il trattamento raccomanda probiotici multispecie, la terapia cognitivo-comportamentale in caso di fatigue e una riabilitazione personalizzata dopo aver escluso la presenza di PEM. Il nirmatrelvir-ritonavir non è raccomandato per il trattamento del Long COVID, così come i glucocorticoidi in caso di sintomi respiratori persistenti o disturbi dell’olfatto. La qualità delle evidenze alla base delle raccomandazioni varia da molto bassa a moderata (Cao et al., 2026).
Presa a carico e questioni aperte
Attualmente la presa a carico si concentra sulla gestione dell’energia, su una riabilitazione multidisciplinare adattata alla singola persona e sul trattamento dei diversi sintomi. È importante garantire continuità nella relazione terapeutica e affidare il coordinamento a una figura sanitaria di riferimento (Brode & Melamed, 2024).
I dati disponibili non sono sufficienti per valutare in modo affidabile l’efficacia dei trattamenti sperimentali (Livieratos et al., 2024). Sono necessari studi randomizzati controllati di alta qualità, nei quali le persone partecipanti vengono assegnate casualmente a un gruppo di trattamento o di confronto. Occorre inoltre identificare biomarcatori (caratteristiche biologiche misurabili) e sottotipi biologici del Long COVID. Gli studi futuri dovrebbero includere gruppi di popolazione finora poco rappresentati e coinvolgere attivamente le persone interessate (Skevaki et al., 2025; Davis et al., 2023).
Sebbene non siano ancora disponibili dati scientifici solidi sugli approcci terapeutici e sui farmaci, la crescente comprensione dei meccanismi biologici alla base del Long COVID rappresenta un importante progresso. Queste conoscenze permetteranno di identificare e studiare approcci terapeutici promettenti.
